Las obras se iniciaron con la colocación solemne de la primera piedra el 25 de Marzo de 1.523, onomástica de la Encarnación de la Virgen advocación de esta catedral, según planos del primer arquitecto Enrique Egas con estilo gótico inspirado en las catedrales de Toledo y Sevilla. Los trabajos comenzaron por la cabecera , cimentando su perímetro exterior y replanteando las primeras capillas y contrafuertes. Como Egas llevaba muchas iglesias en Granada, el Hospital Real, el monasterio de San Jerónimo y en el resto de España, catedral de Toledo, tenía las obras un poco abandonadas por lo que el cabildo se planteó despedirle y se dan varias circunstancias como el nombramiento de Pedro Ramiro de Alba, prior del monasterio de San Jerónimo y la llegada del Emperador a Granada en 1526 que fueron determinantes para el futuro de la catedral porque se nombró arquitecto a Diego de Siloé que se hará cargo de las obras hasta su fallecimiento en 1563. Cuando se hace cargo Siloé de las obras decide cambiar el proyecto de Egas y adaptarlo al estilo emergente es decir a lo "romano" pero tiene que ir a ver al Emperador para convencerlo, como así fue y decide convertirla en Panteón Real con todos los planteamientos arquitectónicos que ello implica.
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El 17 de Agosto de 1561 terminado la capilla Mayor y la cúpula se abandona la catedral que estaba en la Mezquita Mayor convertida en Santa María de la O inaugurando solemnemente la liturgia en el nuevo templo a pesar de las obras. Muerto Siloé le suceden en la dirección de las obras Juan de Maeda, Juan de Orea, Ambrosio de Vico, Miguel Guerrero, que termina el crucero en 1637, Alonso Cano que inicia la fachada en 1667, José Granados de la Barrera, Melchor de Aguirre y Teodoro Ardemans. Las obras de la Catedral finalizaron en el año 1704. En tan largo periodo de tiempo hace que nuestra catedral sea una muestra de diversos estilos que van desde el gótico inicial, el Renacimiento, el Plateresco y finalmente el Barroco.